Rezultatele Conferintei AASLD 2014 : The median percentage reductions of HBsAg, ihHBV-DNA and cccDNA at last biopsies were 71.46%, 99.85% and 99.89%,

Atasez rezultatele unui studiu efectuat pe 40 pacienti cu virusul hepatic B pe o perioada de 10.5 ani : 

1855 
Profound Reduction of HBV Covalently Closed Circular DNA with Long-term Nucleoside / tide Analogue Therapy 
1 
Medicine, TheUniversity of Hong Kong, Hong Kong SAR, Hong Kong; 
2 
State Key 
Laboratory for Liver Research, The University of Hong Kong, Hong 
Kong SAR, Hong Kong; 
3 
Pathology, The University of Hong Kong, 
Hong Kong SAR, Hong Kong; 
4 
Medicine, Johns Hopkins University 
School of Medicine, Baltimore, MD; 
5 
Medicine, Columbia College 
of Physicians and Surgeons, New York City, NY 

Background:. Long-term nucleoside / tide analogue (NA) treatment suppresses serum HBV DNA to undetectable levels in a majority of patients We aimed to investigate the effect of long-term NA on the suppression of covalently closed circular DNA (cccDNA) and intrahepatic HBV DNA (ihHBV-DNA). 
Methods: 
We recruited 40 patients (median age 44.2 years, range 24.3-63.2) who had been on continuous long-term (5 - 10 years) NA All patients had 3 liver biopsies:. At baseline, after 1 year of treatment and at the last follow-up. Serum HBV DNA 
and HBsAg were measured by the COBAS TaqMan HBV Test and the Elecsys HBsAg II Assay, respectively (both Roche Diagnostics). ihHBV-DNA and cccDNA were assayed by real-time PCR, with lower limits of detection of 0.001 and 0.005 copies / cell, respectively. 
Results: The median duration of treatment was 10.5 years. (Range: 6.0 - 11.9 years) At baseline, 13 patients had 100mg lamivudine, 11 had 600mg telbivudine, 
9 had 0.5mg entecavir, 4 had 30mg clevudine, and 3 had 10mg adefovir. At the last follow up, these patients were on 0.5-1.0mg entecavir (n = 23), 600mg telbivudine (n = 9), 10mg adefovir (n = 4), 300mg tenofovir (n = 2), or combination therapy of lamivudine plus adefovir / tenofovir (n = 2). Histology of the third biopsy showed complete resolution of interface hepatitis in 60% of patients with the remainder showing mild-to -moderate activity. Persistent immunoreactivity for HBsAg was found in 80%, the mean number of hepatocytes positive for HBsAg 
being 10.4% (range 1-80%). All but 1 (2.5%) was immunoreactive for HBcAg. At baseline, the median serum HBV DNA, HBsAg, ihHBV-DNA and cccDNA levels were 6.84 logIU / mL, 3.38 logIU / mL , 286 copies / cell, and 7.3 copies / cell, 
respectively At the time of the last biopsies, 36 (90%) patients had undetectable serum HBV DNA (<20 IU / mL), all but one patient still had detectable HBsAg. (median: 2.74 logIU / mL), all had detectable ihHBV -DNA. (median: 0.4 copies / cell), but 18 (45%) patients had undetectable cccDNA There was a trend of reduction of HBsAg, ihHBV-DNA and cccDNA levels from baseline to 1 year to last follow-up (all p <0.0001). The median log drop of HBsAg at last biopsy was 0.55 logIU / mL. 
The median percentage reductions of HBsAg, ihHBV-DNA and cccDNA at last biopsies were 71.46%, 99.85% and 99.89%, respectively. 
Conclusions: 
Long-term NA treatment significantly reduced cccDNA and ihDNA. 45% of patients had undetectable cccDNA, although small amount of ihHBV-DNA were still 
detectable in all patients. Integrated HBV DNA may be a possible source of detectable ihHBV-DNA and HBsAg. Continuous long-term NA therapy can reduce cccDNA to undetectable levels, suggesting a possible end-point of treatment.

pe intelesul tuturor , virusul hepatitei B nu putea fi eradicat deoarece chiar daca reuseai sa aduci viremia la nedetectabil (cantitatea de virus din sange) virusul ramanea in celulele ficatului, cccdna . in acest studiu, s-a dovedit ca dupa 10 ani de tenofovir, cccdna-ul a scazut 99.85%, asta este important deoarece la acest numar mic ramas de virioni in ficat si cccdna in celule este foarte usor sa ajungi la o seroconversie a AGhbs cu interferon sau sa continui tratamentul cu tenofovir pana dispar de tot . din pacate acesta este un tratament de lunga durata, insa daca se adauga interferon dupa o perioada de cativa ani , se poate accelera rezultatul .

Voi incerca sa atasez si linkul acestui studiu 

de altfel revin si cu informatii despre Replicor de la intalnirea ce este programata pe 15 octombrie : rezultatele sunt foarte bune, au reusit sa scape de aghbs de la 5 log pana la nedetectabil .(1 log reductie insemnand ca de la 1.000.000. ui/ml ajunge la 100.000 ui/ml ) .Aghbs cantitativ se poate elimina cu tratamentele pe care le testeaza momentan, respectiv REP 2055 si REP 2139 insa se urmareste daca seroconversia are succes si daca virusul poate fi eradicat complet astfel incat sa nu se reactiveze in viitor

10th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society 
Session 10: Preclinical/Clinical III 
Andrew Vaillant 
Wednesday, October 15, 2014 4:30PM-4:45PM 
Nucleic Acid Polymers for the Treatment of Chronic HBV:A new therapeutic alternative. 
Andrew Vaillant 
REPLICor Inc., Montreal, Canada 
The hepatitis B surface antigen (HBsAg) is an immuno-inhibitory proteinreleased from infected hepatocytes and the abundant circulating levels of this protein play a key role in the chronic suppression of the immune response and maintenance of HBV infection. Nucleic acid polymers (NAPs) use the sequence independent and size dependent properties of phosphorothioate oligonucleotides to target amphipathic interactions critical for the release of hepatitis B surface antigen from infected hepatocytes. Unlike antisense or siRNA strategies which target viral sequences, the interaction between NAPs and their target is insensitive to viral mutation. NAPs naturally accumulate in the liver and can be further optimized to remove immunostimulatory, hybridization and aptameric off target effects. The use of two such optimized NAPs (REP 2055 and REP 2139) in human patients are well tolerated and reliably remove circulating HBsAg (up to 5 log reductions) to undetectable levels in patients, resulting in the appearance of anti-HBsAg antibodies, elimination of HBeAg, the appearance of anti-HBeAg antibodies and 3 
–9 log reductions in viral titers. Despite the complete removal of HBsAg and HBeAg for several months, only 25% of patients achieved SVR off treatment (HBV DNA < 20 copies / ml). Combination therapy with NAPs andimmunotherapy was well tolerated and improved the speed of the antiviral response and lead to 89% of patients achieving SVR off treatment. These results demonstrate that prolonged elimination of viral antigens is insufficient to elicit SVR in most patients with chronic HBV infection and that concomitant immunotherapy is required to re-establish immune control in the absence of viral antigens in most patients. NAPs represent an alternative application of oligonucleotide chemistry which will provide an important new advance for HBV therapy. 
Andrew Vaillant, Ph.D. 
Chief Scientific Officer 
REPLICor Inc. 
6100 Royalmount Avenue 
Montreal, Quebec H4P 2R2 
Canada 

Cred ca cel mai bine e sa faci 2 (sau mai multe) subiecte separate daca vrei sa prezinti rezultatele de la conferinte: 

- 1 subiect ar fi despre terapia combinata (Nuc's + interferon) - care desi in unele studii se prezinta incurajator, in altele se prezinta mai putin incurajator si inca nu se stiu cauzele

- 2 Replicor - care e in vizor de ceva vreme dar inca nu reuseste sa sparga gheata complet si sa duca studiile clinice in USA / EU

- 3- alte medicamente ....

oricum, frumoas din partea ta ca ai tradus unele resultate:)  

voi incerca sa tin la curent cu stirile . replicor are rezultate foarte bune pana in prezent adevarat, insa nu se stie ce cantitate de cccdna si hbsag reduce efectiv. speram ca la conferinta sa vina cu mai multe detalii, avand si rezultate mai complete despre studiile ce se desfasoara in prezent, oricum conducerea replicor a anuntat ca in urmatorii 2,3 ani cu siguranta nu va iesi pe piata, la mijloc sunt banii ca peste tot.  pe piata exista acum ca si tratamente entecavirul si tenofovirul, cele mai potente, tenofovir in schimb nu il poti lua prin dosar, iar costul lui in tara este undeva pe la 10,11 mil pe cutie. tenofovirul este mai potent ca entecavirul si nu a prezentat intr-o perioada aproximativa de vreo 8 ani nici un fel de rezistenta, speram ca acestea sa fie rezultatele si pe viitor. Medicii din Romania trateaza acest virus dupa manual, ceea ce este total gresit.. in strainatate in tarile mai dezvoltate se trateaza personalizat, pe fiecare caz in parte. Eu am ramas uimit cand asteptand pe holurile unui spital renumit la un consult auzeam felicitari pentru un pacient care reusise sa aduca viremia la nedetectabil, ei credeau ca s-au vindecat deja, atat de informati sunt pacientii in Romania noastra. nu astepta dupa doctori, si aveti grija la ce medicamente va sunt prescrise, deoarece lamivudina spre exemplu este foarte periculoasa, deoarece creeaza mutatii foarte periculoase si de altfel rezistenta. Acum am vazut ca este prescrisa mai mult persoanelor cu varste mai inaintate deoarece se merge pe principiul ca ei oricum au trait destul. 

da si nu la afirmatile tale :)

- intradevar replicor sunt de multa vreme in virful listei viitoarelor medicamente dar se misca destul de lent iar studiile sunt mici (asta poate si din cauza ca administrarea este prin perfuzie, deci nu foarte facila ), dar dupa cum spuneam au in prezent cele mai incurajatoare rezulatate  (Myracludex B e poate un alt medicament care merita urmarit si care s-a miscat destul de repede la nivel de studii clinice. )

- despre cum se trateaza in romania vs "afara" - nu e chiar cum afirmi tu, protocoale sunt peste tot, fiecare tara are protocolul ei si care este urmat. Intradevar sunt si centre care efectueaza studii si aceste nu se incadreaza in protocoale , ... sau cazuri speciale care se trateaza poate diferit (cu riscuriel de rigoare aceptate de ambele parti). (de ex stii ca in USA deabia din 2014 s-a introdus Fibroscanul, sau ca AgHbs cantitativ nu este o analiza pe care sa o poti face ? ... si in unele tari din Eu situatia e la fel?)

- Tenofovirul nu stiu daca este mai bun sau nu ca si Entecavirul, nu stiu pt ca nu stiu cum sa le compar pt ca amindoua reduc foarte eficient HVBDNA, dar nu stiu influenta asupra HbsAg de exemplu. Intradevar Tenofovirul are sansele cele mai mici ca sa dea o mutatie la care sa fie rezistent (desi daca imi amintesc am citit de un caz in care s-a dezvoltat o mutatie rezistenta la Tenofovir (era o serie de mutatii  ....)) dar si Entecavirul la pacientii naivi nu cred ca am citit sa dea vrro mutatie rezistenta (se poate intimpla mutatia sa fie la cei ce deja au una la Lamivudina) ...... iar din ce stiu eu cred ca tenofovirul se va pune pe lista la urmtoarea modifiare a listelor - cind o sa fie.

- Lamivudina este fara doar si poate un medicament cu risc, dar si daca se dezvolta mutatie rezistenta la Lamivudina, inca sunt pe lista din Romania o gramada de medicamente care sa poata sa treaca de aceea mutatie. Intradevar nu este recomandat sa incepi de mic / tinar cu ea ca sa nu dezvolti o serie de mutaii.

poate ca in Romania ar trebuii sa ne cautam mai mult medicii pe care ii intelegem, intradevar pe partea de HBV sunt destuii de putini.  

nu minimaliza rezultatele replicor, voi cita un cercetator in domeniu care spunea ca " replicors results hold real hope, btw and are so overwhelmingly better than anything else currently reported or pursued, that many hepatologists and researchers simply shake their head in disbelief and plainly distrust the data." in urmatoarea perioada urmeaza sa faca publice rezultatele lor, care se asteapta foarte promitatoare. Pentru faptul ca merge incet, asta este o problema generala din cauza politicii si a banilor, pentru ca intr-un final asta este o afacere pentru ei. 

- Myrcludex este bun doar pentru hbvdna din studiile prezentate momentan, insa nu are nici un efect asupra cccdna'ului; iti dau mai multe detalii aici : " It became apparent during the trial, that only the highest dose group had any chance. But as predicted, even 10mg is insufficient to block ntcp to such completion that the even the very low reinfection rate that hbv needs to stably infect ( less than one virion per week per virus producing cell) is blocked enough to afford shrinkage of the infected cell pool. 

Dosages of 20 to 50mg are needed to achieve that degree of entry inhibition. 
At these dosages, the accumulation of toxic bile acids would lead to intolerable side effects. 3 times 8 grams of bile acid need to be transported by the ntcp pump from the portal vein back into the liver, blocking this enourmously active high performance detoxification pump will lead to a severe bile acid toxicity syndrome. "

- hbvdna-ul este inutil, se urmareste doar pentru a vedea daca tratamentul are efect. se urmareste in schimb scaderea aghbs-ului pentru a stii in cat timp poti sa te vindeci,sau daca poti. dupa cum am spus mai sus, tenofovirul in 10 ani a avut rezultate foarte bune, pentru entecavir nu exista in schimb un studiu publicat pe o perioada asa mare, dar se pare ca este mai slab ca tenofovirul . Legat de mutatie, este absolut normal ca un pacient care a facut rezistenta la lamivudina dupa care a fost tratat cu alte medicamente slabe sa faca rezistenta in timp si la tenofovir, asta este vina medicilor. entecavirul din cate stiu are rata foarte mica, dar ar avea cateva procente la rezistenta .

-  in USA este vorba de bani, nu s-a introdus aghbs cantitativ pentru ca  firme de renume fac bani buni din vanzarea medicamentelor. Protocoale or fi ele peste tot, dar la noi in tara prima linie de atac este interferon, nu conteaza ce viremie ai sau cantitatea de aghbs, daca nu functioneaza dupaia iti da 1 an entecavir, daca esti destul de informat sa ceri asta. Nu ma uit decat la tarile dezvoltate in domeniul hbv precum Italia, nu ma intereseaza cele care trateaza dupa manual. Tratamentul hbv in momentul asta ca sa aiba efect trebuie personalizat pe fiecare caz in parte, daca vine replicor in cativa ani si reuseste sa ne scape de hbv abia astept, oricum daca reusesc nu m-ar mira ca tratamentul sa coste ca la Heptatita C, care este 1000$/zi . 

-Si sa iti mai spun un fapt real, la noi in tara doctorul imi spune ca a auzit doar de 2 persoane ca s-au vindecat de hepatita B in cariera lui, pe cand in strainatate, acest lucru desi nu este usor de obtinut, nu mai este ceva Tabu, deoarece tratamentul personalizat, are efect.

- departe de mine gindul sa minimizez rezultatele Replicor, doar ca urmresc Replicor de multa vreme iar acum citva ani multa lume se astepta la o dezvoltare mult mai rapida, dezvolatre care nu a vent (poate si din cauza banilor - Replicor nefiind inca cumparata de nici o mare companie farmaceutica) si dupa cum am spus in prezent au cele mai incurajatoare rezultate. 

- HVB DNA nu este inutil deloc, este considerat inutil de catre unii care au ca si tinta vindecarea de HVB, dar intentia mea era sa il aduc in discutie referitor la mutatii iar aici HVB DNA este crucial, (daca esti de ex sub tratament cu Lamivudina si incei cu un HVB DNA mare care nu scade instant ai mai multe sanse sa dezvolti mutatii care sa duca la rezistenta decit daca ai HVB DNA mic sau nedetectabil). Studii despre entecavir sunt cred cmai multe ca pentru Tenofovir (o sa ma uit dupa ele si o sa revin - sau daca ai mai mult timp cauta studiile in discutiile de pe site-ul de pe care citezi).

- te contrazic referitor la lamivudina si Tenofovir, Tenofovirul este consderat ca si tratament indicat dupa rezistenta la Lamivudina. Ce stui pt se poate aplica la Entecavir (daca ai rezistenta la Lamivudina esita mai mari sanse sa dezvolti in timp si rezistenta e Entecavir). Nu ma intelege gresit, nu vreau sa spun ca Tenofovir este sau nu mai bun ca si Entecavir sunt studii care sustin ca sunt egale, sunt studii care spun ca Tenofovirul este mai OK, ... Parerea personala este ca Tenofovirul este mai ok in anumtie cazuri in special datorta faptuli ca este un derivat din Adefovir, medcament cunoscut ca fiind cel care a adus cele mai multe seroconversii. 

- Interferonul este oarecum logic ca sa fie prima linie de atac deoarece e tratamentul pe care poti sa il intrerupi fara sa risti o mutatie. daca ai incepe cu Tenofovir / Entecavirs si presupunidn ca nu ai putea sa atgi seroconversia ai fi obligat sa continuii tratamentul pe viata (cu sau fara adugare de inteferon) ceea ce in unele cazuri se poate evita. In interferon se poate sa duci pacientul in starea "purtator sanatos" si sa se mentin acolo astfel incit sa nu fie nevoie e tratamet ci doar e monitorizare. .... fiecare abordare are  + si - si riscurile aferente. 

deci, si eu am zis la fel legat de hbvdna, Nu este inutil,am exagerat, este bine sa fie nedetectabil desigur, dar de exemplu cand esti imunotolerant poti sa ai si miliarde viremia iar ficatul este perfect sanatos. doar ca este importanta ca sa vezi daca raspunzi la tratament, si normal daca se face rezistenta la un anume tratament. Cel mai important este AGHBS, daca scapi de aghbs, faci anticorpi si se obtine seroconversia , asta ar trebui urmarit, nu doar sa o duci asa 5-10-20 ani si dupaia sa astepti pe holurile spitalului cu ciroza sau mai stiu eu ce..

-legat de ce ai spus "este considerat inutil de catre unii care au ca si tinta vindecarea de HVB" , asta vrem toti nu ?! asta ar trebui sa se urmareasca la tratament ,nu sa aduca viremia la nedetectabil si sa te trimita acasa.

-legat de interferon ai totala dreptate, este cel mai sigur tratament pentru ca el stimuleaza sistemul imuniar sa atace virusul, doar ca rata de succes este foarte mica din cauza ca acest tratament este bun atunci cand ai o cantitate mica de virus  aghbs ,(sub 1000 iu/ml).  de exp daca ii dai unuia care are 100k aghbs si viremia 100 milioane, ma indoiesc ca are vreun efect, pentru ca studiile au aratat asta.

-legat de replicor, nu am fost la curent de foarte mult timp cu ei, dar macar acum ei sunt in phase 2 trial si sincer, este cam ultima sansa in materie de hbv momentan, sper sa le reuseasca, chiar astept rezultatele conferintei, sa vedem ce va face public, ei pe site sunt foarte optimisti..dar si arrowhead a fost la fel de optimist, arunca niste cifre cum ca ei reduc cantitatea de virus cu 1log ,si de fapt era 0,3 .

atasez aici pdf-ul cu o parte din paginile sumarului conferintei :

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.27532/pdf 

are peste 1000 de pagini, este foarte mult de citit, rezultatul din titlul acesti pagini este la pagina 1090A- numarul 1855 pentru cei care vor sa il citeasca

if just antivirals would be stopped, a significant % would only return to moderate levels of dna and hbsag, but longer term follow up would be needed to confirm the subsequent stability of this phase."

perfect de acord cu tine, dar ce scapi tu din vedere este aptul ca acuma orbim despre clinical trials iar pacientii din aceste trail sunt alesi dupa anumite criterii, sunt motivati sa urmeze toate indicatiile, .... pe cind in viata de zi cu zi o sa ai pacienti cu alte criterii, pacienti care nu-s asa interesati .... si atunci rata ar putea sa fie mai mica. momentan intilnesc in raporte (mersi de link !!!) si cazuri n care Nuc + interferon vs Interferon au dat rezlate asementoaresau dupa cum ai preczat au fost si cazuri de 90% conversie ....

scriu oarecum in condradictoriu cu tine, nu neaparat ca sunt gica contra ci incerc sa ramin comunic mai realsit si sa nu dau sperante desarte, dar in acelasi timp sper ca sa se rezolve odata chestia cu HVB si sincer cred ca in 5 ani o sa fie un tratament cu o seroconversie destul de ridicata.