Jump to content
Forum Roportal
Sign in to follow this  
Cupidon_2oo8

Aici puteti gasi totul despre hepatita C....

Recommended Posts

Infectia cu HCV. Hepatita C

Hepatita C este o boala caracterizata de infamatia ficatului si in multiple cazuri de leziuni permanente ale tesutului hepatic. Hepatita poate fi provocata de diferiti factori, precum boli infectioase, intoxicatii chimice, medicamente sau alcoolul. In cazul hepatitei virale sunt implicate cel putin sase tipuri de virusuri: virusul hepatitei A (HAV), virusul hepatitei B (HBV), virusul hepatitei C (HCV), virusul hepatitei D (HDV), virusul hepatitei E (HEV) si virusul hepatitei G (HGV). Noi dovezi stiintifice sugereaza existenta altor virusuri hepatice inca neidentificate.

Cele mai comune tipuri de hepatita virala sunt hepatitele A, B si C. Atat hepatita B cat si hepatita C pot provoca leziuni serioase, permanente, la nivelul ficatului si in multe cazuri chiar moartea. Identificarea virusului hepatitei C

Share this post


Link to post
Share on other sites

IN CONTINUARE...:lol2:

 

Mecanisme de rezistenta ale virusului hepatitei C la terapia antivirala

Se considera ca exista mai multi factori care influenteaza direct rezistenta la terapia antivirala: magnitudinea si rata replicarii virale, frecventa de mutatie a virusului, capacitatea intrinseca de mutatie a situsului tinta pentru medicamentul antiviral, presiunea selectiva exercitata de catre medicamentul respectiv, capacitatea de replicare a formelor virale mutante si disponibilitatea spatiului de replicare. Virusul hepatitei C, prezinta la fel ca si alte virusuri, capacitatea de a se adapta prin mecanismul selectiei naturale, la conditiile oferite de gazda. Forme mutante (cvasispecii), deosebite, care prezinta rezistenta la terapia antivirala si la sistemul imun al gazdei, se pot dezvolta si pot deveni majoritare, in defavoarea formelor virale sensibile la conditiile de mediu. Mecanismele moleculare de rezistenta la terapia bazata pe interferon se pare ca sunt determinate de diferiti factori, depinzand atat de elemente virale cat si de elemente ce tin de gazda (26).

Tratamentul curent pentru hepatita C este reprezentat de combinatia peginterferon si ribavirina. Atunci cand pacientul raspunde la tratament are loc eliminarea ARN HCV, ceea ce, teoretic, semnifica eradicarea virusului. Totusi, aproximativ 20% din pacientii infectati cu HCV genotipurile 2 sau 3 si 50% din pacientii cu genotip 1, nu reusesc sa elimine virusul in urma tratamentului (27). Asadar, tratamentul antiviral este mai eficient in cazul genotipurilor 2 si 3 si da rezultate mult mai slabe in cazul genotipurilor 1 si 4.

 

Motivele pentru care anumite persoane raspund la terapia antivirala curenta, pe baza de interferon, iar altele nu, nu sunt elucidate dar se stie ca rezistenta HCV la terapia pe baza de intereferon este influentata de o multitudine de factori. Dovezi indirecte sugereaza faptul ca infectia cronica cu HCV este asociata cu fenomene care protejeaza virusul hepatitei C de actiunea antivirala a interferonului si impiedica eliminarea virusului (28). Virusul HCV a dezvoltat o serie de mecanisme pentru a evita efectul antiviral al interferonului-alfa. Interferonul-alfa este produs de majoritatea celulelor ca raspuns la infectia virala.

 

Teorii privid mecanismele rezistentei HCV la terapia antivirala

 

Una din ipoteze sustine faptul ca raspunsul imun specific HCV este prea slab pentru a elimina virusul din hepatocitele infectate, odata instalata o infectie persistenta.

 

Alte teorii sustin faptul ca anumite proteine virale pot inhiba intr-un mod activ raspunsul imun al gazdei si afecteaza diferite procese celulare, in special proteinele core, E2 si NS5A. Se stie ca proteina core afecteaza transmiterea semnalelor celulare, expresia genelor virale si celulare, cresterea si proliferarea celulara. In plus s-a demonstrat ca proteinele E2 si NS5A interfera cu actiunea antivirala a interferonului-alfa.

 

Proteina NS5A prezinta o regiune de determinare a sensibilitatii la interferon (ISDR - interferon sensitivty determining region), iar mutatii aparute la nivelul acestei regiuni pot influenta raspunsul la tratament. Proteina E2 contine o secventa de 12 aminoacizi, denumita domeniul de omologie PKR-e-IF2a (PePHD) (31). S-a demonstrat ca PePHD din izolate apartinand genotipului 1, dar nu si genotipurilor 2 si 3, au blocat efectul antiviral al interferonului.

 

Capacitatea virusului hepatitei C de a atenua raspunsurile antivirale ale interferonului, ar putea juca un rol in transformarea infectiei acute intr-o infectie cronica. Se pare ca rezistenta la interferon ar fi importanta in etapele timpurii ale infectiei dar determinantul principal al persistentei infectiei ar putea fi un defect calitativ sau cantitativ al anumitor raspunsuri imune (33).

 

A treia teorie cu privire la rezistenta virusului hepatitei C la interferon, o reprezinta variabilitatea genetica a virusului. Procesul dinamic al replicarii virale, capabil sa genereze continuu variante virale, permite stabilirea si mentinerea unei infectii persistente in conditiile adaptarii rapide la presiunea selectiva exercitata de raspunsurile imune si celulare ale gazdei. Virusul hepatitei C se replica printr-un mecanism predispus la erori, ceea ce favorizeaza aparitia variantelor genetice rezistente la raspunsul antiviral al celulei gazda si la terapia cu interferon. In cadrul unui individ infectat, HCV se gaseste sub forma unei populatii cu genomuri diferite dar foarte asemanatoare (cvasispecii) a caror secventa difera foarte putin, la nivel genetic.

 

Existenta populatiilor de cvasispecii ale virusului hepatitei C reprezinta unul din motivele pentru care nu s-a reusit realizarea unui vaccin impotriva HCV. Influenta cvasispeciilor asupra raspunsului la terapia cu interferon a fost studiata intens. Rezultatele obtinute pana in prezent nu sunt uniforme, unele rapoarte sustin ca existenta cvasispeciilor influenteaza puternic raspunsul la tratament iar altele sustin contrariul. In continuare vor fi prezentate principalele regiuni ale genomului HCV, despre care se considera ca ar avea un rol in rezistenta virusului hepatitei C la terapia antivirala.

 

Regiunea HVR1

 

HVR1 (second envelope glycoprotein gene hypervariable region 1) reprezinta o secventa din regiunea care codifica pentru a doua proteina de anvelopa (E2), cu o rata de mutatie foarte mare. Regiunea are o marime de 81 nucleotide. HVR1 este considerat principalul domeniu imunogenic al proteinei E2 (35). Exista dovezi ale faptului ca HVR1 are rol in atasarea si patrunderea virusului hepatitei C in celula tinta (36).

 

Recent s-a sugerat ca HVR1 este un antigen fals, care indeparteaza raspunsul imun al gazdei de alte antigene virale mai importante (38). Mutatiile la nivelul HVR1 apar ca urmare a presiunii selective manifestate atat inainte de inceputul terapiei antivirale, de catre sistemul imun al gazdei, cat si in timpul tratamentului (38).

 

Unele studii, sutin faptul ca pacientii care dezvolta infectii cronice, prezinta o diversitate genetica a regiunii HVR1 semnificativ mai mare, comparativ cu pacientii care au reusit sa elimine virusul in timpul fazei acute. Se pare ca o diversitate si complexitate mai mare a regiunii HVR1, inainte de tratament, sunt asociate frecvent cu raspunsul slab sau negativ la terapie.

 

Domeniul ISDR

ISDR (interferone sensitivity-determining region) este o regiune a genei nonstructurale NS5A, care codifica aproximativ 40 aminoacizi. Mutatii la nivelul acestei regiuni se coreleaza cu raspunsul la terapia cu interferon. Se pare ca proteina NS5A afecteaza mecanismele antivirale ale celulei gazda. Un numar mare de mutatii (substitutii) la nivelul ISDR este asociat cu valori mai mari ale ALT seric si cu viremie mai mica, ceea ce sugereaza ca proteina NS5A cu substitutii la nivelul ISDR, isi poate pierde abilitatea de a bloca mecanismele antivirale ale gazdei (39). Majoritatea studiilor pe aceasta tema au rezultate contradictorii. O explicatie pentru aceste rezultate contradictorii ar putea fi faptul ca interferonul exercita o presiune selectiva asupra regiunii ISDR doar la anumiti pacienti. Diferentele dintre rezultatele studiilor sunt influentate si de diferentele geografice in ceea ce priveste factori legati de gazda sau de virus. Este nevoie de noi cercetari pentru a identifica fortele selective care actioneaza asupra ISDR si importanta acestei regiuni in rezistenta HCV la terapia cu interferon.

 

Domeniul V3 al NS5A

 

S-a observat, in timpul terapiei virale, o acumulare a mutatiilor in domeniul V din regiunea NS5A, ceea ce determina aparitia de noi cvasispecii HCV la acelasi pacient. Modificarile sunt rezultatul impunerii variantelor minore virale, care existau si inainte de initierea terapiei, si au loc intotdeauna in prima saptamana de terapie. La pacientii care raspund la tratament, complexitatea si diversitatea cvasispeciilor existente sunt mai mici si in timpul terapiei scad. In schimb, la pacientii care nu raspund la terapia antivirala, complexitatea si diversitatea cvasispeciilor sunt mari si tind sa creasca in timpul tratamentului. Complexitatea si dinamica cvasispeciilor HCV NS5A, in special la nivelul regiunii V3, pot avea un rol important in rezistenta la terapia antivirala pe baza de interferon sau si terapia combinata (41). Unul din studiile realizate in Europa, sustine faptul ca mutatiile aparute la nivelul regiunii V3 ca urmare a presiunii selective induse de terapia cu interferon, sunt corelate cu raspunsul la tratament. Astfel a fost demonstrat ca domeniul V3 are o variabilitate genetica mai mare la pacientii care au raspuns la tratament comparativ cu cei care nu au raspuns (42).

 

Domeniul PePHD

 

Domeniul PePHD (PKR-eIF2a phosphorylation homology domain) reprezinta o secventa de 12 aminoacizi din proteina E2. In cazul pacientilor infectati cu genotipul 1b, secventa PePHD este bine conservata si se pare ca nu este corelata cu raspunsul la interferon (44). In schimb, anumite studii sustin ca la pacientii infectati cu genotipurile 2a si 2b, secventa PePHD prezinta multiple variatii si prezinta, in anumite cazuri, un motiv RGQQ la capatul N-terminal. Se pare ca exista o stransa corelatie intre existenta motivului RGQQ si rezistenta la interferon. Intr-un studiu privind mecanismele de rezistenta ale HCV la tratamentul antiviral, s-a demonstrat ca toti pacientii infectati cu genotipurile 2a si 2b care au prezentat motivul RGQQ, nu au raspuns la terapia antivirala (44). Deasemenea, exista anumite mutatii care apar destul de rar la nivelul regiunii PePHD si sunt asociate cu carcinomul hepatocelular (46).

 

 

Un alt factor care ar putea influenta raspunsul la terapia antivirala este reprezentat de steatoza hepatocitelor. Steatoza, cunoscuta si sub denumirea de ficat gras, este caracterizata de acumularea de grasimi la nivelul ficatului si se intalneste frecvent la persoanele infectate cu HCV. Rolul steatozei in cazul rezistentei la interferon nu este pe deplin elucidat. In general rata de raspuns virusologic sustinut este semificativ mai mica la pacientii cu steatoza avansata, comparativ cu pacientii cu steatoza aflata intr-un stadiu inferior. Studiile sugereaza, mai ales in cazul genotipului 2, faptul ca steatoza este asociata cu stocarea fierului in exces si ca reprezinta un predictor important al monoterapiei cu interferon (47). In cazul pacientilor infectati cu genotipul 1b, rezultatele studiilor recente arata ca nu exista nici o corelatie intre evolutia tratamentului, rezistenta la interferon si gradul steatozei (48). Aparent, aceste concluzii sunt valabile si in cazul pacientilor infectati cu HCV genotip 3 (49).

Share this post


Link to post
Share on other sites
Sign in to follow this  

×