[Lee labrada]

spectacole pentru hepatita B
REZUMAT: Galaad lui GS-9620, un experimental TLR7 agonist, stimulat interferon de producţie şi a activat celulele B şi T-celule în laborator şi studii umane, şi a fost activă împotriva hepatitei B şi un virus legate de la maimuţe şi woodchucks, cercetatorii au raportat la EASL 2011 .

De Liz Highleyman

Terapia standard pentru virusul hepatitei B (VHB) constă fie interferon, care stimuleaza organismul de raspunsuri imunitar impotriva virusului, cu acţiune directă sau agenti cum ar fi tenofovir (Viread), care interferează cu ciclul de viaţă virale. Odată cu introducerea iminentă de medicamente cu acţiune directă, cum ar boceprevir şi telaprevir , acest lucru va fi în curând, de asemenea, în cazul hepatitei C .

Trei postere prezentate la al Asociatiei Europene pentru Studiul Ficatului Congresului International al Ficatului ( EASL 2,011 ) în această lună în Berlin uitat la un nou tip de terapie de modulare a imunităţii, un agonist al receptorilor Toll-like 7 (TLR7). Prin declanşarea cu interferon de semnalizare şi alte răspunsuri imune, acest agent noi ar putea fi eficiente, atât pentru hepatita B şi C.

Raspuns imunitar

În primul studiu, Tumas D. si colegii sai au efectuat o analiza a preclinice GS-9620. Selectivitate de droguri - sau capacitatea de a declanşa răspunsuri numai dorite imunitar - şi activitatea au fost evaluate în liniile de celule si celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs), în laborator. Acesta a fost apoi testată în şoareci, şobolani, câini şi maimuţe cynomolgus.

Cercetatorii au descoperit ca, in laborator GS-9620 a avut potenţă nanomolar pentru inducerea interferon alfa şi stimularea sistemului imunitar-modulare citokine si chemokines. Acesta activate direct celulele B şi activate în mod indirect de celule T. GS-9620 a fost de 30 de ori mai selectiv pentru TLR7 decât pentru TLR8, şi nu a avut nici reactivitate încrucişată cu alte TLRs.

La animale, GS-9620 a avut farmacocinetica bune - inclusiv moderată până la clearance ridicate şi de volumul de distribuţie - în mai multe specii. Acesta a arătat de absorbţie orală bună la câini şi a fost mai activ, cu administrare orală vs intravenoasă la maimuţe.

La doze mici pe cale orală a stimulat productia de interferon alfa, imun-modulant citokine, si chemokines, şi a declanşat interferon-stimulat gene în maimuţe. Repetate doze orale de până la 1,5 mg / kg administrată în fiecare zi alte timp de 4 săptămâni au fost bine tolerate.

Activitatea antivirală in Woodchucks

În al doilea studiu, S. Menne si colegii sai au evaluat eficacitatea antivirală GS-9620 si inducerea de raspunsuri anticorpilor împotriva antigenului de suprafaţă în woodchucks infectate cu virusul hepatitei woodchuck (WHV), utilizat ca un model animal de infectie cronica cu VHB.

Cercetatorii au analizat prima farmacocinetice şi farmacodinamice în woodchuck neinfectaţi, care a condus-le pentru a selecta 5 mg / kg ca doză de pornire pentru teste suplimentare. Cinci grupuri de woodchucks (7 per grup) cu infecţie cronică WHV au fost trataţi cu placebo sau diverse GS-9620 regimuri. Trei grupuri au început cu 5 mg / kg la fiecare două zile, cu doza mai târziu redusă la 2,5 mg / kg. Două grupuri au fost trataţi timp de 4 săptămâni şi un timp de 8 săptămâni. Un alt grup a primit 5 mg / kg o dată pe săptămână timp de 8 săptămâni. Ultimul grup a primit placebo.

GS-9620 a redus WHV încărcăturii virale în toate grupurile de tratament. Valoarea medie maximă reduceri incarcatura virala a variat 2.9 - 6.1 busteni. Toate woodchucks trataţi în fiecare zi alte timp de 4 săptămâni au avut reduceri maxime de 4.7 - 7.4 busteni. GS-9620 a redus WHV antigen de suprafaţă (WHsAg) nivelurile - pentru a nedetectabile dacă este tratată în fiecare zi alte timp de 4 săptămâni - şi acest lucru a fost susţinută după tratament în două-treimi. Aproximativ o treime din animale produse WHV anticorpi de suprafaţă. Woodchucks trataţi cu GS-9620 în fiecare zi, timp de 4 saptamani a avut o incidenţă semnificativ scăzută a carcinomului hepatocelular 6 luni după terminarea tratamentului.

Doze unice de GS-9620 au fost, în general, sigure şi bine tolerat la 5 mg / kg. Unele animale cu experienţă trombocitopenie (trombocite scăzut), de celule albe pierderi de sânge, şi febră, conducând cercetători pentru a reduce doza la 2,5 mg / kg. Unele dezvoltat anemie şi hepatice elevaţie enzimei la ambele doze. Cercetatorii au remarcat faptul că unele dintre aceste simptome pot fi fost din cauza efectul dorit de creşterea activităţii inflamatorii imune.

Pe baza acestor constatări, anchetatorii ajuns la concluzia că 4 săptămâni de tratament oral cu GS-9620 în woodchucks "a dus la o reducere a susţinut, marcată a concentraţiilor serice ale ADN-ului viral şi WHsAg şi în inducerea unui răspuns al anticorpilor anti-WHS."

"Rezultatele sugerează că GS-9620 induce un raspuns imun antiviral de protecţie în timpul infectiei cronice hepadnaviral activă şi această abordare prezintă potenţial de o durată de tratament finit pentru hepatita cronica B terapia cu GS-9620", au adaugat acestia.

GS-9620 la cimpanzei

R. Lanford si colegii sai au evaluat eficacitatea GS-9620 la cimpanzei cu infectie cronica VHB. Trei cimpanzeii neinfectaţi au avut pentru prima dată o singură doză orală pentru a evalua farmacocinetica şi selectaţi o doză de plecare. Apoi, 3 animale cu infecţie cronică cu VHB (timp de 20-30 de ani) au fost trataţi cu 1 mg / kg GS-9620 de 3 ori pe săptămână timp de 4 săptămâni, având în vedere o pauza 1 saptamana, apoi trataţi cu 2 mg / kg de 3 ori pe săptămână timp de inca 4 săptămâni.

Nivelurile de VHB în sânge şi ficat a scăzut în timpul tratamentului, un efect care a fost cea mai pronunţată în cimpanzei cu incarcatura virala initiala mare. Reducerea medie maximă a încărcăturii virale plasmatice a fost de 2,2 busteni, cu cel puţin o reducere de log 1 de la 64 la> 121 de zile.

Reducerile incarcaturii virale VHB corelat cu scăderea în ser antigen hepatitic B de suprafata (AgHBs), în toate cele 3 animalele tratate; 1, de asemenea, a redus hepatita B antigenul "e" (AgHBe). Enzimelor hepatice a crescut în timpul tratamentului, dar a revenit la valoarea iniţială până la sfârşitul studiului.

GS? 9620 a indus creşteri dependente de doză în ser interferon alfa-interferon şi a declanşat stimulat gene in PBMC şi ficat. Activat celulele B a crescut cu 3-5-ori, CD4 T-celule de 2-4-ori, CD8 T-celule de 2-5 ori, şi natural killer (NK) celule cu 2-6 ori.

GS-9620 la oameni

În cele din urmă, U. Lopatin si colegii sai au testat siguranta, farmacocinetica, farmacodinamia şi de GS-9620 la voluntari umani, fără hepatită virală.

Acest dublu-orb controlate cu placebo Studiul a inclus 75 de voluntari sănătoşi. O majoritate au fost bărbaţi şi albi, iar varsta medie a fost de aproximativ 30 de ani. Participantii au primit doze unice ascendentă de 0,3, 1, 2, 4, 6, 8, şi 12 mg GS-9620 cu 7 cohorte au luat medicamentul pe stomacul gol si 3 cohorte luat cu alimente.

GS-9620 a fost, în general, sigure şi bine tolerate, cu doze unice de 12 mg. Cele mai frecvente evenimente adverse au fost durerile de cap, frisoane şi febră. Nu au existat evenimente adverse grave sau intreruperi datorita evenimentelor adverse sau anomalii de laborator. Un total de 49 de tratament-emergente evenimente în 15 de persoane au fost considerate a fi legate de droguri. Numărul de evenimente adverse a crescut cu doze mai mari, de la 1 cohorta per cu 2, 4, sau 6 mg, la 11 cu 8 mg şi 31 cu 12 mg. Unii participanţi cu experienţă scăderi uşoare de trombocite, dar aceste modificări au fost "notabile nu suficient pentru a fi considerate evenimente adverse", potrivit cercetatorilor.

GS-9620 tratament a condus la creşteri dependente de doză, în diverse citokine, chemokines, şi interferon-stimulat gene. Schimbări sistemice cu interferon au fost doar observate la doza de 12 mg. Voluntarii au primit 8 mg şi 12 mg de doze înregistrat creşteri în procente de activate celulele T, celulele B, şi a celulelor NK.

"GS-9620 este un agonist puternic, pe cale orala molecula mica a TLR7, care a fost sigur si bine tolerat in doze unice crescător de până la 12 mg [de gura", a concluzionat anchetatorii.

"Aceste descoperiri confirma datele preclinice sugerează că GS-9620 induce citokine multiple (inclusiv Interferon), pre-sistemic, cu potenţial scăzut de evenimente adverse în comparaţie cu interferon pegilat sistemice", au continuat. "GS-9620 este un agent de promiţătoare, imunomodulatoare oral cu potenţă în intervalul miligram low-o fereastră terapeutic pe care sprijină o evaluare suplimentară în tratamentul hepatitei virale B şi C."

Investigator Afilieri:

Rezumat 1007: Departamentul de evaluare a siguranţei de droguri, Departamentul de metabolismul de droguri, Departamentul de Biologie, si Departamentul de Chimie, Gilead Sciences, Inc, Foster City, CA.

Rezumat 992: Departamentul de Microbiologie si Imunologie, Georgetown University Medical Center, Washington, DC, Departamentul de Stiinte clinice, Unitatea de gastro-intestinale, Colegiul de Medicina Veterinara, Universitatea Cornell, Ithaca, NY, Departamentul de consumul de stupefiante metabolice şi de Departamentul de evaluare a siguranţei de droguri, Galaad ştiinţe, Inc, Foster City, CA.

Rezumat 384: Departamentul de virusologie şi imunologie, Southwest Fundaţia pentru cercetare biomedicala, San Antonio, TX, Departamentul de consumul de stupefiante metabolice şi de Departamentul de evaluare a siguranţei de droguri, Gilead Sciences, Inc, Foster City, CA.

Rezumat 614: afectiuni hepatice terapeutice Spaţiul, Gilead Sciences, Inc, Foster City, CA; Covance, Evansville, IN; Gilead Sciences Inc, Durham, NC; Pharmasset, Princeton, NJ.

4/12/11

Referinte

D Tumas, X Zheng, B Lu, et al. Caracterizarea preclinice de GS-9620, un potent şi selectiv agonist TLR7 orală. Reuniunea anuală a 46-a Asociatiei Europene pentru Studiul Ficatului (EASL 2011). Berlin. 3/treizeci-04/trei. Rezumat 1007 .

S Menne, BC Tennant, KH Liu, et al. Anti-virale eficacitatea şi inducerea unui răspuns al anticorpilor împotriva antigenului de suprafaţă cu agonist TLR7 GS-9620 în modelul woodchuck a infectiei cronice cu VHB. Reuniunea anuală a 46-a Asociatiei Europene pentru Studiul Ficatului (EASL 2011). Berlin. 3/treizeci-04/trei. Rezumat 992 .

RE Lanford, B Guerra, DC Chavez, et al. Eficacitatea terapeutică a agonist TLR7 GS-9620 pentru infectia VHB cronice la cimpanzei. Reuniunea anuală a 46-a Asociatiei Europene pentru Studiul Ficatului (EASL 2011). Berlin. 3/treizeci-04/trei. Rezumat 384 .

U Lopatin, Wolfgang G, R Kimberlin, et al. Un studiu de fază I-, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua siguranta, tolerabilitatea, farmacocinetice şi farmacodinamice ale escaladarea doze unice orale de GS-9620 la subiecţii sănătoşi. Reuniunea anuală a 46-a Asociatiei Europene pentru Studiul Ficatului (EASL 2011). Berlin. 3/treizeci-04/trei. Rezumat 614 .

[Lee labrada]

20 septembrie 2011

Extern, Prima pagină
Un antibiotic descoperit în ficatul rechinilor poate revoluţiona medicina umană
- Un nou studiu publicat in Proceedings of the National Academy of Sciences Early Edition, şi prezentat de Daily Mail în ediţia de marţi (20 septembrie 2011), a descoperit că un antibiotic din ficatul rechinilor poate fi folosit ca un medicament în tratarea virusurilor umane şi poate revoluţiona medicina.

Compusul, găsit în ficatul prădătorului, poate fi folosit ca un nou tip de medicament pentru a trata o gamă largă de boli, de la febra Dengue şi febra galbenă şi până la hepatita B,C şi D.
Antibioticul, scualamina, este deja cunoscut ca fiind sigur pentru uzul uman, ca un agent antiviral.

Doctorul Michael Zasloff, de la Universitatea Georgetowon, împreună cu echipa sa a descoperit în experimentele de laborator că scualamina a produs activitate antivirală împotriva agenţilor patogeni umani întâlniţi în cazul unor forme de hepatită care momentan nu pot fi tratate.

Pe lângă faptul că reprezintă un progres medical, această descoperire poate dezlega misterul despre cum pot rechinii, cu un sistem imunitar primitiv, să lupte atât de eficient cu virusurile tot mai complexe ce afectează toate creaturile vii. „Scualamina pare să protejeze împotriva virusurilor care atacă ficatul şi ţesutul sanguin, iar alţi compuşi similari, despre care ştim că există în organismul rechinilor, îi protejează probabil împotriva infecţiilor respiratorii virale”, a spus doctorul Zasloff.

“Dacă s-ar reuşi valorificarea acestei noi proprietăţi a sistemului imunitar al rechinului astfel încât să se transforme aceşti compuşi antivirali în agenţi care să protejeze oamenii de o gamă largă de virusuri ar fi o revoluţie în medicină”, a adăugat doctorul Zasloff.

Acesta a descoperit scualamina în 1993 şi deja a folosit-o în teste clinice pentru a trata cancerul şi mai multe probleme ale ochilor.

Când a început să „se joace” cu acest compus, el a descoperit că inhibă dezvoltarea vaselor de sânge ce cresc rapid, cum sunt cele găsite în creşterea tumorilor şi anumite afecţiuni de retină.

Atunci când intră în celule, şi poate accesa doar anumite porţiuni precum vasele de sânge, capilarele şi ficatul, scualamina dislocă proteinele încărcate pozitiv ce sunt legate de suprafaţa încărcată negativ a membranei interioare a celulelor. Unele dintre aceste proteine dislocate sunt folosite de către virusuri pentru a se reproduce şi fără această proteină ciclul vieţii virusului este întrerupt, microbul este inert şi celula este distrusă.

“Acest lucru înseamnă că scualamina pare a fi creată pentru a se lupta cu anumite infecţii virale”, susţine doctorul Zasloff.

În studiile de cultură de ţesut, s-a descoperit că scualamina inhibă infecţiile din vasele de sânge ale omului provocate de virusul Dengue şi din celulele ficatului infectate cu hepatita B şi D, care pot cauza cancer.

În studiile de pe animale, oamenii de ştiinţă din SUA au descoperit că scualamina controlează infecţiile cu febra galbenă, cu virusul de est al encefalitei cabaline, şi virusul citomegalic de la rozătoare, şi în unele cazuri a vindecat animalele.