Posibile noi tratamente in HBV

Welcome to the new way to navigate Google. Roll over the logo to have a look.

Sign in

Translate
Jurnalul Lista> World J Gastroenterol> v.15 (15); douăzeci şi unu aprilie 2009

Formate:

Abstract
|
Full text
|
PDF (561K)

Efectuarea-vă căutarea originală, http://www.ncbi.nlm....les/PMC2670405/, în PubMed Central va prelua 194708 înregistrări.

Lumea J Gastroenterol. 2009 Aprilie 21 15 (15): 1805-1808.
Publicat în 2009 on-line 21 aprilie. doi: 10.3748/wjg.15.1805

PMCID: PMC2670405
Copyright © 2009 Presă şi WJG Baishideng. Toate drepturile rezervate.
Tratamentul hepatitei cronice virale cu thiazolides generaţie nitazoxanide şi a doua
Emmet B Keeffe şi Jean-François Rossignol
Emmet B Keeffe, Institutul de Cercetari Medicale Romark, Tampa, Florida şi Sausalito, California, Statele Unite ale Americii şi al diviziei de Gastroenterologie si Hepatologie, Facultatea de Medicina, Stanford University Medical Center, Stanford, California 94304-1509, Statele Unite ale Americii
Jean-François Rossignol, Institutul de Cercetari Medicale Romark, Tampa, Florida, Statele Unite ale Americii şi al diviziei de Gastroenterologie si Hepatologie, Facultatea de Medicina, Stanford University Medical Center, Stanford, California 94304-1509, Statele Unite ale Americii
Contribuţii Autor: Keeffe EB şi Rossignol JF exclusiv a contribuit la acest articol.
Corespondenţa la: Emmet B Keeffe, MD, Romark Laboratories, LC, 2320 Marinship Way, Suite 250, Sausalito, California, 94965, Statele Unite ale Americii. emmet.keeffe @ romark.com
Telefon: +1-415-3321060
Fax: +1-415-3321067
Primit 24 decembrie 2008; revizuită 23 februarie 2009; Acceptat 02 martie 2009.
Săgeată ce indică spre dreapta mici: Acest articol a fost citat de către alte articole din PMC.

Alte secţiuni ▼

Abstract
Nitazoxanide, thiazolide în primul rând, a fost dezvoltat initial pentru tratamentul de Cryptosporidium parvum. Mai recent, activitatea antivirală a nitazoxanide împotriva virusului hepatitic B (VHB) şi virusul hepatitei C a fost recunoscut în sisteme in vitro. Aceste studii au dus la bază studii de fază II clinice care au demonstrat siguranţa şi eficacitatea nitazoxanide in asociere cu peginterferon, cu sau fără ribavirină, în tratamentul hepatitei cronice C genotip 4. Rata de virologic sustinut de raspuns a fost de 79% şi 80% în două studii, care a fost mai mare decât rata de răspuns de 50% cu standardul de ingrijire cu peginterferon plus ribavirina. În studiile preliminare foarte de pacienţi cu hepatită cronică B, nitazoxanide suprimat serice ale ADN VHB şi a dus la pierderea de antigen e hepatitei B în majoritatea pacienţilor şi B antigen de suprafaţă al virusului hepatitic în aproximativ un sfert din pacienţi. Studii randomizate, controlate de pacienţi naivi şi nonresponder cu hepatita cronica C genotip 1 sunt în curs de desfăşurare, noua generatie a doua şi a thiazolides controlate de presă sunt în curs de dezvoltate, şi studii de viitor ale pacienţilor cu hepatită cronică B sunt planificate.
Cuvinte cheie: Hepatita C, virusul hepatitei C, Nitazoxanide

Alte secţiuni ▼

INTRODUCERE
Nitazoxanide (Alinia ®, Romark Laboratories, LC, Tampa, FL, Statele Unite ale Americii), thiazolide în primul rând, a fost licentiat in SUA pentru tratamentul de Cryptosporidium parvum si Giardia lamblia la adulţi şi copii imunocompetenti în 2002 [1]. O serie de studii clinice în curs de dezvoltare de bază şi sprijin un rol suplimentar de nitazoxanide in tratamentul hepatitei cronice virusul C (VHC) si hepatita cronica cu virus B (VHB). Această scurtă trecere în revistă rezumă datele actuale de la cele emergente studii de fază II referitoare la această utilizare potenţială nouă nitazoxanide combinat cu peginterferon si ribavirina pentru tratamentul hepatitei cronice de tip C şi experienţe foarte preliminare cu nitazoxanide pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B.

Alte secţiuni ▼

MECANISMUL DE ACŢIUNI DE ANTIVIRALE nitazoxanide
Mecanismul de acţiune antivirală a nitazoxanide este diferit de mecanismul de acţiune în bacterii anaerobe si protozoare prin inhibarea directă faţă de reacţia oxidorectase piruvatului-ferrodoxin [1], şi apare în studiile recente de a implica activarea de proteine kinaza activat printr-un dublu-catenar ARN (PKR), un mediator interferon-induse de răspunsul antiviral celular [2]. Activarea rezultatelor PKR în fosforilarea de substrat sale, eucariote factor de iniţiere Alpha 2 (eIF2α). Nitazoxanide, astfel, reprezinta o noua clasa de molecule mici, care modulează căi gazdă antivirale. Prin direcţionarea o funcţie de gazdă, barieră în calea dezvoltării de rezistenta la antivirale este semnificativ mai mare decât pentru medicamentele care vizează în mod direct o funcţie virală.

Alte secţiuni ▼

Activitatea in vitro a nitazoxanide ÎMPOTRIVA VHB si VHC
După nitazoxanide a fost suspectat ca serendipitously activă împotriva hepatitei virale la pacienţii cu sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA) tratati cu nitazoxanide pentru Cryptosporidium, activităţile de antivirale şi a nitazoxanide tizoxanide metabolit,, au fost confirmate în cadrul testelor standard de antivirale in vitro [3,4] . Atât nitazoxanide şi tizoxanide sunt inhibitori potenţi ai VHB, şi în asociere cu alte medicamente antivirale, cum ar fi lamivudină sau adefovir, arată efecte sinergice. Nitazoxanide şi tizoxanide sunt, de asemenea, eficiente împotriva VHB rezistent la lamivudină mutanţi şi adefovir. În plus, atât nitazoxanide şi tizoxanide sunt inhibitori puternici de VHC în genotipul 1a şi 1b-derivate din celule repliconului şi genotipul 2a celulare modele de cultură, şi efecte sinergice sunt observate atunci cand tizoxanide este combinat cu interferon [3]. Trei zile de pretratare a modelului repliconului VHC cu nitazoxanide sensibilizează virusului la efectele tratamentului cu interferon ulterioare, acordarea de sprijin studiile clinice, prin folosirea în curs de desfăşurare un avantaj-in faza de nitazoxanide anterior la terapia combinată.
LIPSA DE rezistenta la antivirale DIRECT LA nitazoxanide
Studiile au fost efectuate în replicons VHC expuse la creşterea concentraţiilor de nitazoxanide sau tizoxanide de peste 24 de saptamani intr-o incercare de a produce rezistenta la nitazoxanide şi tizoxanide [5]. Acest pasaj de serie nu a reduce susceptibilitatea replicons VHC la interferon, ribavirina, sau 2'-C-metil-citidină, indicând faptul că nitazoxanide şi tizoxanide nu induce rezistenta la aceste medicamente.

Alte secţiuni ▼

Tratamentul hepatitei C
Studii finalizate
Romark a luat decizia de a se concentra iniţial pe potential tratament al hepatitei cronice C cu nitazoxanide. Trei studii de fază II a nitazoxanide pentru tratamentul hepatitei cronice C, au fost finalizate şi comunicate în publicaţii sau prezentari la reuniuni nationale si internationale [6-8]. Primul studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo studiu de tratamentul hepatitei cronice C, cu nitazoxanide 500 mg de două ori pe zi la 50 de pacienţi adulţi cu hepatită cronică C infectaţi cu genotipul 4 [6]. Şapte din 23 pacienţi (30%) au avut un virologic end-of-tratament răspuns (ETR) cu virusul nedetectabile, şi un răspuns virologic sustinut (RVS), cu virusul nedetectabile 24 săpt după terminarea tratamentului a fost observată la 4 din 23 pacienţi ( 17%). Toţi au răspuns au avut low serice ale ARN VHC mai puţin de 400 000 UI / ml. Acest studiu a fost prima utilizare a nitazoxanide la pacienţii cu hepatită cronică C şi pentru o perioadă mai lungă de timp decât pentru utilizarea sa pentru criptosporidioză şi giardioza, iar medicamentul a fost bine tolerata, cu acelaşi număr de evenimente adverse gastro-intestinale uşoare în grupurile tratate şi placebo .
Un al doilea studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (Stealth C-1) a evaluat efectele de nitazoxanide plus peginterferon alfa-2a (dual regim) sau nitazoxanide plus peginterferon alfa-2a şi ribavirină (triplu regim), comparativ cu standard de ingrijire (SOC) cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină în 96 de pacienti netratati anterior, cu hepatită cronică C infectaţi cu genotipul 4 [7]. Nitazoxanide 500 mg de două ori pe zi a fost administrat într-o 12 WK plumb-in, urmată de o perioadă suplimentară de 36 săpt în asociere cu peginterferon alfa-2a 180 micrograme pe săptămână, cu sau fără ribavirină 1000-1200 mg pe zi. Grupul SOC a primit aceleasi doze de peginterferon alfa-2a si ribavirina timp de 48 de săpt. O reacţie rapidă virusologic (RVR; ser nedetectabile de ARN VHC dupa 4 saptamani de terapie combinată) au apărut la 38%, 54%, şi 64% dintre pacienţii trataţi cu SOC, regim dublu şi triplu regim, respectiv (P = 0,048, SOC vs triple regim). Un răspuns complet virusologic precoce (cEVR; ser nedetectabile de ARN VHC la săptămâna 12 de tratament asociere) a avut loc în 70, 68 şi 86% din SOC, regim dublu şi triplu regim, respectiv. Ratele RVS la 24 WK post-tratament au fost de 50%, 61% şi 79%, respectiv, demonstrând o diferenţă de 29% între SOC şi triple terapii cu nitazoxanide (P = 0,023).
Un al treilea studiu deschis a fost efectuat la 44 pacienţi, 40 au fost infectaţi cu genotipul 4, iar 3 au fost infectaţi cu genotipul 1, şi 1 infectaţi cu genotipul 2 [8]. Acest studiu a evaluat un timp mai scurt 4-WK plumb-in faza cu nitazoxanide 500 mg de două ori pe zi, urmată de 36 saptamani de tratament cu o combinatie de nitazoxanide cu peginterferon alfa-2a 180 micrograme pe săptămână fără ribavirină, iar rezultatele au fost comparate cu rezultatele istorice din Stealth C-1 de studiu. RVR, cEVR, iar ratele RVS au fost 59%, 82% şi 80%, respectiv, iar rata RVS de 80% în acest studiu a fost semnificativ mai mare decât rata de SVR istoric de 50% în grupul SOC (P = 0,006) . 3 pacienţi infectaţi cu genotipul 1 şi un singur pacient infectaţi cu genotipul 2 au avut toate un SVR. Rata RVS de 80%, ridica posibilitatea de nitazoxanide folosind în loc de ribavirină, care necesită o analiză suplimentară.
În ambele acestui studiu şi Stealth C-1 de studiu, administrarea de nitazoxanide în asociere cu peginterferon, cu sau fără ribavirină, a fost asociat cu o recidiva rate scăzute (3 din 38 in studiul actual; şi 3 din 20 de pacienţi care primesc terapie dublă şi 1 din 23 pacienţi care primesc terapie triplă, în comparaţie cu 10 din 30 pacienţi din braţul SOC în Stealth C-1 de studiu). Aceste rate scăzute a recăderilor, cu sau fără ribavirină, sugerează posibilitatea ca nitazoxanide ar putea juca un rol similar cu ribavirină în reducerea ratei de recidivă şi de a fi un substitut posibil pentru ribavirină în asociere cu peginterferon pentru tratamentul hepatitei cronice C.
Rezultatele acestor studii preliminare în Egipt, în principal la pacienţii infectaţi cu genotipul 4 au fost îndeplinite cu un interes considerabil în comunitate hepatologie, dar, studii realizate în Statele Unite şi răspunsul la nitazoxanide in asociere cu SOC la pacienţii cu genotip 1 au fost recunoscute ca etapele următoare necesare pentru a confirma acestor constatări iniţiale interesante.
Studiile în derulare
O faza II, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu monoterapie de nitazoxanide sau placebo (2:1 randomizare) pe o 4-WK plumb-in faza de nitazoxanide urmat sau placebo în asociere cu peginterferon alfa-2a plus ribavirina este în prezent în curs de desfăşurare la 112 pacienţi netrataţi anterior infectaţi cu genotipul 1 la 13 site-uri de studiu Statele Unite ale Americii. Rezultatele preliminare ale răspunsurilor virologice anticipate vor fi comunicate la începutul anului 2009.
O a doua fază II, studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo de nitazoxanide cu peginterferon şi ribavirină se desfasoara in 10 site-uri Statele Unite ale Americii la 64 pacienţi, care sunt nonresponders înainte de peginterferon şi ribavirină. Rezultatele preliminare din acest studiu va fi, de asemenea, comunicate în 2009.

Alte secţiuni ▼

CONTROLATE comprimat cu eliberare
Studiile au fost recent iniţiate pentru a studia farmacocinetica, cinetica virala, si tolerabilitatea a unui comprimat de eliberare controlată a nitazoxanide la voluntari adulţi sănătoşi, precum şi un studiu de fază II, la pacienţii cu hepatită cronică C [9]. Comprimat nou nitazoxanide eliberare controlată conţine 675 mg de droguri, şi cinetica a fost evaluată utilizând fie 675 mg sau 1350 mg de două ori pe zi, timp de 7 d intr-un studiu de fază I. Profilul Farmacocinetica este îmbunătăţit în mod substanţial în comparaţie cu standardul comprimat, cu niveluri de sânge mai mare şi o zonă a crescut de sub curba de aproximativ 70%.
Într-un studiu randomizat ulterior, controlat, 40 pacienti netratati anterior cu hepatita cronica C genotip 4 au fost alocate pentru a primi fie 675 mg sau 1350 mg sau placebo, de două ori pe zi timp de 4 saptamani, urmat de acelaşi tratament, plus adăugarea de peginterferon alfa-2a 180 micrograme pe săptămână şi ribavirină mg de 1000 sau 1200 pe zi, funcţie de greutatea corporală. O analiză timpurie intermediară a arătat că reducerea medie în ser ARN VHC de la momentul iniţial până în săptămâna 8 (dupa 4 saptamani de tratament combinat) au fost 5.45, 5.25, 2.75 şi în doze mari, doze mici şi grupurile placebo, respectiv, [9 ]. Nitazoxanide a fost bine tolerat, fara toxicitate gastro-intestinale.

Alte secţiuni ▼

Tratamentul hepatitei cronice B
Nitazoxanide în monoterapie a arătat dovezi preliminare de eficacitate în tratamentul hepatitei cronice B peste un curs de un an de tratament [10]. Nitazoxanide 500 mg de două ori pe zi a dus la o scădere în ser ADN VHB în toate din 4 AgHBe-pozitivi pacienţii, cu nedetectabile ADN VHB la 2 din 4 pacienţi, pierderea de AgHBe la 3 pacienţi, şi pierderea de AgHBs la un singur pacient. Şapte din 8 AgHBe-negativ pacienţii trataţi cu nitazoxanide 500 mg de două ori pe zi au avut nedetectabile ADN VHB şi 2 au avut pierderi de AgHBs. În plus, în monoterapie nitazoxanide într-un caz şi nitazoxanide plus adefovir într-un alt caz a dus la nedetectabile ADN VHB, pierderea de AgHBe şi pierderea AgHBs [11]. Aceste studii preliminare au aratat o rata mai mare de pierdere AgHBs decât orice alt tratament in prezent sub licenta pentru hepatita cronica B. mecanism similar de actiune de interferon si nitazoxanide sugerează că stand-alone terapie nitazoxanide nitazoxanide sau în mod concertat cu nucleoz (t), analogii idici au potenţialul de pentru a creşte pierderea de AgHBs, care este cea mai punctul final al tratamentului. Un oficial de fază II de studiu este planificat pentru 2009.
THIAZOLIDES SECOND GENERATION
Analogii mai noi thiazolide au fost identificate cu activitate specifică mai mare împotriva VHB şi VHC. Obiectivul prezentului căutare pentru thiazolides alternativă este de a identifica compusi care nu au activitate antiparazitare sau antibacterian prin inhibarea directă faţă de reacţia oxidoreductaza piruvat-ferredoxin si a crescut activitatea antivirală. Există mai multe componente de plumb, care au fost supuse studiu preliminar în modele experimentale repliconului şi au potenţialul de a muta în studiul clinic.

Alte secţiuni ▼

CONCLUZIE
Nitazoxanide prezinta activitate semnificativă împotriva VHB şi VHC, atat in modele de culturi de celule, precum şi la pacienţii cu hepatită cronică B şi C. Mecanismul VHC antivirale de acţiune a fost elucidat de a implica pana-regulament al PKR şi fosforilare eIF2α, care sporeşte naturale celulare mecanisme de antivirale fără inducerea de rezistenta la antivirale. Molecule a doua generaţie, în formulari eliberare controlată sunt in dezvoltare. Rezultatele intermediare ale studiului american de faza II care implică tratamentul pacienţilor naivi şi nonresponder cu hepatită cronică C infectaţi cu genotipul 1 vor fi raportate la începutul anului 2009. Thiazolides au un profil de toxicitate foarte favorabil, cu o incidenta foarte scazuta a efectelor adverse gastro-intestinale uşoare.
Există multe utilizări viitoare potenţiale ale nitazoxanide în regimuri de tratament pentru hepatita cronica C. Nitazoxanide s-ar putea permite reducerea duratei de un standard peginterferon pe bază de regim, deoarece rezultatele din studiile de faza II de pacienţi cu genotipul 4 au fost realizate cu 36 săpt de terapia combinată comparativ cu 48 WK obişnuite folosite în actualul SOC. Studii suplimentare, realizate de durata chiar mai scurte de tratament combinat, adică 24 de săptămână, sunt justificate. De asemenea, este posibil ca mecanismul de interferon-ca de acţiune al nitazoxanide va permite utilizarea unei doze reduse de peginterferon in regimuri de tratament asociere. Constatările de rate RVS ridicate cu nitazoxanide în asociere cu peginterferon fără ribavirină nevoie de confirmare, dar ridica posibilitatea ca nitazoxanide ar putea fi utilizate în locul de ribavirină şi pentru a evita efectele substanţiale hematologice şi alte reacţii adverse de acest drog. În cele din urmă, nitazoxanide ar putea fi folosit cu o doză redusă de peginterferon sau chiar fără a peginterferon in asociere cu un inhibitor de protează şi / sau inhibitor de polimeraza ca parte a unui cocktail all-orală pentru tratamentul hepatitei cronice C, evitând necesitatea de interferon injectabile, cu toate de efectele sale secundare.

Topic	Deschis de	Replici	Vizualizari
Alternativa la biopsie (punctie)	4est	0	1.362
Livecom ajuta la ceva?	roly	1	4.908
Noutati medicale pentru Hepatita B Sa aflam noi primii	Sky	59	46.992
Lactatele si mezelurile in hepatita	Ciobotaru ana maria	2	1.066
Am nevoie de ajutor cu niste analize (TGP 350)	ghizmo	8	1.388

Posibile noi tratamente in HBV tratamente HBV (2011) Evaluare topic:

#1 4est

#2 4est

#3 4est

#4 4est

#5 4est

#6 4est

#7 Lee labrada

#8 4est

#9 4est

Reclama

Impartaseste acest subiect:

Subiecte similare

Sterge post